Impaired frontal cortical energy metabolism underlies an anhedonic-like behaviour in METH-treated mice

Abstract

Methamphetamine (METH) is an illegal stimulant drug with over 500,000 individuals estimated to abuse METH, in the United States, each month (Substance Abuse and Mental Health Services Administration, 2010). Long term users are at greatly increased risk for psychiatric problems including depression pathology (Curtis 2006; Hendrickson et al. 2008; Kaye et al. 2007; Zweben et al. 2004). The present study aims to characterize the effect of a single-high neurotoxic METH dose (30mg/kg) on early mood behaviour and on the underlying frontal cortical and hippocampal metabolic profile in mice. Three days post-METH injection mice showed an anhedonic state and decreased self-care, with a rather diminished self-grooming time, in the splash test (p=0,0348). This confirms a previously reported depressive-like behavior. However, elevated plus maze excluded anxiety-like behavior in METH-intoxicated mice. A 1H-NMR metabonomics analysis showed a decrease in both NAA/creatine and lactate/alanine ratio in frontal cortical from METH-intoxicated mice, 3 days post-treatment. This is suggestive that METH imposed disturbed frontal cortical energetics. In spite of metabolic alterations the METH-intoxicated mice failed to show synaptoxicity as probed by normal synaptophysin and Syntaxin 1 levels when compared with control animals. However the metabonomics analysis showed that other parameters including astrocytic, glutamatergic and gabaergic markers were similar to control animals. Additionally, the hippocampal metabolic profile from METH-intoxicated mice was not statistically different from control mice. Herein, we provide evidence, for the first time, that anhedonic-like behavior is underlined by a frontal-cortical perturbed energy metabolism.

A Metanfetamina é uma substancia psicostimulante viciante, amplamente consumida em todo o mundo, constituindo um grave problema para a saúde pública mundial. Uso abusivo desta droga aumenta o risco de desenvolvimentos de problemas psiquiátricos, como a depressão. O presente estudo tem como objetivo a caracterização do efeito de uma única dose neurotóxica de METH (30mg/kg) no comportamento de ratinhos, bem como compreender as alterações metabólicas no córtex e hipocampo associadas a tal administração. Três dias após a injeção de METH, os animais revelaram anedonia e baixo self-care, com diminuição significativa do tempo de grooming no teste splash (p=0,0348). Tal resultado confirma o comportamento tipo depressivo anteriormente descrito. Por outro lado, o elevated plus maze excluiu comportamento tipo ansioso associado à exposição à METH. A análise por Ressonância Magnética Nuclear exibe diminuições nos níveis de NAA/creatina e na razão lactato/alanina nos córtices pré-frontais dos animais do grupo METH, três dias após o tratamento. Tal informação é sugestiva do impacto da METH no metabolismo energético desta região cerebral. Apesar das alterações metabólicas, níveis normais de sinaptofisina e sintaxina revelaram ausência de sinapto-toxicidade associada à intoxicação por METH. Outros parâmetros, incluindo marcadores astrocíticos, glutamatérgicos e gabaergicos registaram valores semelhantes aos controlos, bem como os níveis metabólicos no hipocampo, que também sofreram não alterações. Assim, provamos pela primeira vez que o estado de anedonia é associado a perturbações no metabolismo energético no córtex pré-frontal.