Efeitos da Radiação Ionizante e Síndromes hereditários do cancro

Abstract

Cerca de 5% a 10% de todos os casos oncológicos relatados surgem no contexto de uma síndrome de predisposição para cancro familiar. Muitos têm sido os relatos publicados na literatura que afirmam a existência de um conjunto de indivíduos que apresenta uma hipersensibilidade à radiação ionizante em comparação com a população em geral. Esses indivíduos apresentam neoplasias resultantes da existência de mutações em genes que detêm um papel fulcral na manutenção da estabilidade genómica. Quando mutados, estes genes deixam de conseguir garantir a estabilidade do genoma, o que promove a indução do processo de carcinogénese. Estas mutações conduzem ao desenvolvimento de determinadas síndromes hereditárias do cancro. Visto que muitas dessas síndromes surgem da reparação incorreta de lesões no DNA, as 4 síndromes hereditárias relatadas nesta dissertação apresentam esse mesmo fator em comum. Todas elas se desenvolvem a partir de mutações que comprometem genes essenciais que desempenham um papel crítico na ativação e indução das vias que em conjunto formam a resposta a lesões no DNA. Apesar de vários estudos epidemiológicos retrospetivos terem mostrado que a exposição a diferentes doses de radiação ionizante é capaz de induzir a formação de cancro em indivíduos diagnosticados com qualquer uma destas 4 síndromes, esses mesmos resultados ainda são inconsistentes e insuficientes. Além disso, não existem diretrizes ou recomendações que definam os limites das doses de exposição ou quais os métodos de imagem e de terapia mais adequados para estes doentes.Atualmente, as técnicas imagiológicas de diagnóstico que utilizam radiação ionizante são uma ferramenta crucial para uso médico, visto que são estes exames que permitem prevenir, diagnosticar e descrever qual o tipo de terapia que deve ser administrado ao doente oncológico. O último relatório da Comissão Internacional de Proteção Radiológica (2007-2010) demonstrou que a tomografia computadorizada é responsável por mais de 50% da exposição da população europeia à radiação de origem médica. Em Portugal, a prevalência de exames de tomografia computadorizada é bastante elevada, constituindo 74% da dose coletiva total. Por outro lado, a radioterapia adjuvante continua a fazer parte da maioria dos planos de tratamento associados ao diagnóstico de um determinado tipo de cancro, sendo administrada em cerca de 60% dos doentes oncológicos. Desta forma, é crucial garantir a justificação e a otimização dos protocolos relativos aos exames de imagem médica e às abordagens radioterapêuticas, tal como incluir informações sobre a exposição como parte do relatório destas técnicas. Desta forma, o objetivo primordial deste projeto foi expor e tentar clarificar quais os conhecimentos atuais acerca dos efeitos da radiação ionizante no aumento do risco de desenvolvimento de lesões e de cancro em indivíduos diagnosticados com 4 síndromes hereditárias do cancro: síndrome hereditária do cancro da mama e do ovário (HBOC), síndrome de Li-Fraumeni (LFS), anemia de Fanconi (FA) e ataxia-telangiectasia (A-T). Assim, esta dissertação envolve a descrição pormenorizada destas 4 síndromes hereditárias, tal como uma análise dos efeitos adversos da radiação ionizante conhecidos até ao momento em indivíduos diagnosticados com cada uma destas síndromes hereditárias do cancro. A análise retrospetiva sobre os efeitos da radiação ionizante em indivíduos diagnosticados com HBOC, LFS, FA e A-T permitiu concluir que, de um modo geral, todos estes indivíduos parecem apresentar uma hipersensibilidade à radiação ionizante, decorrente da realização de exames imagiológicos de diagnóstico ou de radioterapia, em comparação com a população em geral. Os resultados desta análise mostraram que a maioria destes doentes apresentou lesões a curto e a longo-prazo mais severas do que aquelas normalmente relatadas para a população em geral, destacando-se o desenvolvimento de uma segunda neoplasia na área irradiada de muitos indivíduos. Apesar destas constatações, a literatura existente até à data sobre os efeitos da radiação ionizante em indivíduos diagnosticados com qualquer uma das síndromes hereditárias do cancro supramencionadas não é estatisticamente significativa para suportar a hipótese de que estes indivíduos são mais suscetíveis aos efeitos da radiação ionizante e, consequentemente, apresentam um risco acrescido de desenvolver uma série de lesões provocadas pela exposição à radiação ionizante. Assim, apesar de esta dissertação apoiar esta hipótese, e de, em suma, apresentar vários estudos que suportam esta teoria, é urgente que se realizem mais estudos que validem estas hipóteses. Só assim será possível a implementação de alterações nas diretrizes que se encontram atualmente definidas para indivíduos diagnosticados com HBOC, LFS, FA ou A-T.

About 5% to 10% of all reported cancer cases arise in the context of a syndrome of predisposition to familial cancer. Over the years, there have been many reports published in the literature that claim the existence of a group of people who are hypersensitive to ionizing radiation compared to the overall population. These individuals, in turn, have neoplasms resulting from the existence of mutations in genes that play a key role in maintaining genomic stability. When mutated, these genes fail to guarantee the stability of the genome, which promotes the induction of carcinogenesis. These mutations are usually inherited in an autosomal dominant manner and lead to the development of certain inherited cancer syndromes. Since many of these syndromes arise from the incorrect repair of existing DNA damage, the 4 hereditary syndromes reported in this dissertation have this same factor in common. In fact, all of them develop from mutations that compromise fundamental genes that play a critical role in the activation and induction of the countless pathways that together form DNA damage response. In fact, although several retrospective epidemiological studies have shown that exposure to different doses of ionizing radiation is able to induce cancer formation in individuals diagnosed with any of these 4 syndromes, these same results are inconsistent and insufficient. Moreover, there are no guidelines or recommendations to establish the exposure dose-limit or to guide these individuals for the best imaging modality or therapy.Currently, diagnostic imaging techniques that use ionizing radiation are an essential tool for medical use, since these tests prevent, diagnose and help to define the type of therapy that should be administered to cancer patients. The latest report of the International Commission for Radiological Protection (2007-2010) demonstrated that computed tomography is responsible for more than 50% of the exposure of the European population to radiation of medical origin. In Portugal, the prevalence of computed tomography examinations is quite high, constituting 74% of the total collective dose. On the other hand, adjuvant radiotherapy continues to be part of most treatment plans associated with the diagnosis of a certain type of cancer, being administered in about 60% of cancer patients. Therefore, it is very important to ensure the justification and optimization of the protocols related to medical imaging exams and radiotherapeutic approaches, as well as including information on exposure as part of the report on these techniques.Thus, the main objective of this project was to expose and try to clarify what is the current knowledge about the effects of ionizing radiation in increasing the risk of developing cancer in individuals diagnosed with 4 hereditary cancer syndromes: hereditary breast and ovarian cancer syndrome (HBOC), Li-Fraumeni syndrome (LFS), Fanconi anemia (FA) and ataxia-telangiectasia (A-T). Thus, this dissertation involves the detailed description of these 4 hereditary syndromes, as well as an analysis of the adverse effects of ionizing radiation in individuals diagnosed with each of these hereditary cancer syndromes.The retrospective analysis on the effects of ionizing radiation in individuals diagnosed with HBOC, LFS, FA and A-T allowed to conclude that, in general, all these individuals seem to present a hypersensitivity to ionizing radiation, due to the performance of diagnostic imaging exams or radiotherapy, compared to the general population. The results of this analysis showed that the majority of these patients had more severe short and long-term injuries than those normally reported for the general population, with the development of a second neoplasia in the irradiated area of ​​many individuals. Despite these findings, the existing literature on the effects of ionizing radiation in individuals diagnosed with any of the aforementioned hereditary cancer syndromes is not statistically significant to support the hypothesis that these individuals are more susceptible to the effects of ionizing radiation and, consequently, they are at an increased risk of developing a series of injuries caused by exposure to ionizing radiation. Thus, although this dissertation supports this hypothesis, and, in short, presents several studies that support this theory, it is urgent that more studies be carried out to validate these hypotheses. Only then will it be possible to implement changes to the guidelines that are currently defined for individuals diagnosed with HBOC, LFS, FA or A-T.