Simulation of Supramolecular Systems for Drug Delivery Based on Inclusion Complexes

Abstract

The accurate description of the interaction patterns, energetics and binding affinities of host-guest systems by means of molecular dynamics (MD) and free-energy calculations have gained increasing interest in pharmaceutical technology and drug delivery applications. In spite of its importance, many conceptual and practical aspects are still under intense scrutiny, particularly those related to the molecular origin, strength, and individual/cooperative action of the driving forces governing soft associations in this type of systems. Relevant paradigms of such factors in understanding molecular recognition and binding, in inclusion complexes consisting of cyclic oligosaccharides , including cyclodextrins (Cds), or water-soluble glycoluril-based macrocycles, bambusurils (BUs), and guest molecules of different natures and sizes, are the critical roles of solvent, enthalpy, entropy and conformational contributions. The work described in this dissertation aims at developing a systematic modeling approach for understanding the factors that govern the formation of supramolecular nanostructures resorting to MD and potential of mean force calculations. The main topics gather different aspects in quantifying host-guest binding. Firstly, self-consistent algorithmic approaches for exploring conformational space and decomposing energy changes are developed and combined with the automated selection of representative molecular structures and inclusion/binding modes, providing the initial conformations for free-energy calculations. This input information is subsequently used for developing binding affinity models and introducing a broad picture on the structure and dynamics of several molecular systems, suitable as biocompatible platforms for drug delivery. These include (i) the prediction of the preferred binding modes and affinities, and the quantification of interaction and energy components guiding complex formation, in water, between β-Cd and several naphthalene (Np) derivatives, (ii) the assessment of the effect of guest size, host flexibility and cavity size in supramolecular complexation involving β- and γ-Cds and Np, adamantane (Ad) and lycorine derivatives, (iii) the establishment of thermodynamic signatures and identification of stabilizing/destabilizing noncovalent interaction within the complexes between hyaluronic acid bearing monomeric β-Cd and Ad moieties, used as models of network junction nodes, (iv) the description of the aggregation process, in water, between Cds in the absence and in the presence of hydrophobic or amphiphilic guests, and finally (v) the study of the caging ability of BUs to anions, also in aqueous media, to focus on a different type of complexes. It is shown that substitution of Np promotes an increase in the complexation constant (up to 100-fold), irrespective of the nature of the substituent. Entropy does not favor inclusion, being the order of magnitude of the binding free-energy given by the enthalpic component, with a dominating host-guest interaction contribution. Complexation is also governed by the available Cd cavity volume, as guest fitting variations and the enthalpy penalty from Cd deformation impact on the binding constants (promoting a reduction of up to 10^4). The often neglected Cd deformation plays, thus, an important role in the interaction behavior of larger cavity Cd-based systems, being crucial in the recognition phenomena. It corresponds to an increase in energy of up to ca. 90 kJ mol^-1. Complex stability and desolvation of the host cavity and guest backbone are related. Complexes with γ-Cd are generally less stable than those with γ-Cd, since deformation in γ-Cd opposes inclusion and binding. It is also observed that structural variations promote major changes in the thermodynamic variables. The presence of amphiphilic chains in both host and guest molecules emphasizes inclusion and drastically increases the binding constant (to ca. 10^28). In what pertains to β-Cd aggregation in water, it is concluded that β-Cds may form dimers with varying arrangements and proximities. The model guest, poly(vinyl alcohol) , promotes the formation of Cd dimers and contains both hydrophilic and hydrophobic groups that interact either with the outside part of Cds or form inclusion complexes. Finally, water-soluble BUs can bind and isolate inorganic anions in the center of the hydrophobic cavity, with high affinity and selectivity. The latter are hermetically sealed inside the cavity, as a result of a concerted action involving conformation and desolvation of both ion and BU cavity. Substantial modulation of the inclusion complexes, as well as the character of the network interaction sites and the formation of small aggregates, can thus be achieved imposing different features and arrangements. This has direct implications upon the design of supramolecular structures with tailored properties based on these complexes.

Uma descrição precisa e quantificação dos padrões de interação, incluindo energias e afinidades de ligação, dos sistemas hospedeiro-hóspede (H-G) por meio de dinâmica molecular (MD) e cálculos de energia livre têm ganhado um crescente interesse devido a aplicações em tecnologia farmacêutica e administração de fármacos. Apesar da sua importância, muitos aspetos conceptuais e práticos ainda estão sob intenso escrutínio, incluindo a origem molecular e a dualidade ação individual/cooperativa das forças que governam a associação neste tipo de sistemas. As contribuições do solvente, entalpia, entropia e conformação constituem paradigmas relevantes de tais fatores em complexos de inclusão com oligossacarídeos cíclicos, incluindo ciclodextrinas (Cds) ou macrociclos constituidos por grupos glicoluril, os bambusurilos (BUs), e moléculas hóspede (G) de diferentes naturezas e tamanhos. O trabalho descrito nesta dissertação visa desenvolver uma modelação sistemática para compreender os fatores que governam a formação de nanoestruturas supramoleculares baseadas em complexos H-G, recorrendo à MD e a cálculos de potencial de força média. O foco principal tem a ver com a quantificação da ligação H-G. São desenvolvidas abordagens algorítmicas auto-consistentes para explorar o espaço conformacional e diferenças de energia em termos resultantes de decomposição sistemática em componentes energéticas relevantes. Estas resultam de uma combinação com uma seleção automatizada de estruturas moleculares representativas e imposição dos modos de inclusão/ligação, fornecendo as conformações iniciais. Estas informações de entrada são usadas para desenvolver modelos de afinidade de ligação e descrever a estrutura e dinâmica de vários sistemas moleculares, adequados como plataformas biocompatíveis para administração de fármacos. As aplicações incluem (i) a previsão dos modos e afinidades de ligação, e a quantificação de componentes de interação e energia que estabelecem a formação do complexo, em água, entre β-Cds e vários derivados de naftaleno (Np) contendo diferentes substituintes, (ii) a avaliação do efeito do tamanho de Gs, da flexibilidade do H e do tamanho da cavidade na complexação supramolecular, envolvendo derivados β- e γ-Cds, e Np, adamantano (Ad) e licorina, (iii) o estabelecimento de grandezas termodinâmicas relevantes e a identificação de interações estabilizantes/destabilizantes dentro dos complexos entre derivados de ácido hialurónico modificados com β-Cd e Ad, usados como modelos de pontos de junção em redes transientes, (iv) a descrição do processo de agregação, em água, entre Cds na ausência e na presença de Gs hidrofóbicos ou anfifílicos, e finalmente, (v) inspecionar a capacidade de fixação de aniões em BUs, também em meio aquoso, para tornar mais amplo o leque de aplicações. Mostra-se que a substituição do Np promove um aumento na constante de complexação (até 100 vezes), independentemente da natureza do substituinte. A entropia não favorece a inclusão, sendo a ordem de grandeza da energia livre de ligação dada pelo componente entálpico, com uma contribuição dominante da interação H-G. A complexação é também afetada pelo volume disponível na cavidade da Cd, promovendo variações na adaptação de moléculas Gs e observando-se uma penalização resultante da entalpia de deformação de Cd nas constantes de ligação (que podem diminuir até um fator de 10^4 ). A deformação da Cd, tantas vezes negligenciada, desempenha, assim, um papel importante no comportamento de interação de sistemas baseados em Cd de cavidades maiores, sendo crucial em fenómenos associados de reconhecimento molecular. Nos sistemas estudados, pode penalizar a energia de associação até ca. 90 kJ mol^−1 . A distorção não é tão significativa na β-Cd, onde Gs de maiores dimensões promovem constantes de ligação mais elevadas. A estabilidade do complexo está relacionada com a dessolvatação da cavidade do H e do G. Complexos com γ-Cd são geralmente menos estáveis do que aqueles com β-Cd, já que a deformação em γ-Cd se opõe à inclusão e à ligação. Observa-se também que variações estruturais promovem grandes mudanças nas variáveis termodinâmicas. A presença de cadeias anfifílicas nas moléculas H e G enfatiza a inclusão e aumenta drasticamente a constante de ligação (até valores de 10^28 ). No que diz respeito à agregação de β-Cd em água, conclui-se que estas moléculas podem formar dímeros com arranjos e proximidades variáveis. Utilizando Álcool polivinílico como G, verifica-se que este promove a formação de dímeros de Cd, e que contém grupos hidrofílicos e hidrofóbicos que interagem com a parte externa de Cds ou formam complexos de inclusão. Finalmente, BUs solúveis em água podem incluir e isolar aniões inorgânicos no centro da cavidade hidrofóbica, com alta afinidade e seletividade. Estes últimos podem ser hermeticamente selados dentro da cavidade, como resultado de uma ação concertada envolvendo modificação na conformação e dessolvatação do ião e da cavidade do BU. A modulação de complexos de inclusão, controlando a estabilidade dos sítios de interação numa rede transiente e a formação de pequenos agregados, pode ser alcançada impondo diferentes substituições e arranjos. Tal tem implicações diretas no projeto racional de estruturas supramoleculares baseadas nestes complexos.