Análise Quantitativa e Qualitativa da Dissolução de uma Formulação de Ibuprofeno

Abstract

O presente projeto de mestrado foi desenvolvido nos Laboratórios Basi e teve comoobjetivo principal o desenvolvimento de um método de dissolução de supositórios contendo ibuprofeno que melhor permita discriminar entre lotes, de forma a avaliar o poder discriminatório. Para se chegar ao objetivo final foram delineados vários objetivos específicos: 1) validação de um método analítico de quantificação do ibuprofeno em ensaios de dissolução por cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC); 2) testar o poder discriminatório através de alterações provocadas deliberadamente à formulação em estudo; 3) análise da mudança de escala, por forma a verificar possíveis diferenças entre lotes fabricados em diferentes escalas. A validação do método de HPLC inclui o estudo de diversos parâmetros, nomeadamente, especificidade, linearidade, repetibilidade, precisão intermédia, exatidão e robustez. As diferenças entre a formulação de referência e a formulação com as alterações foram analisadas através do cálculo do fator de similaridade (f2) e de diferença (f1) – método independente de modelo e também através ajuste de um modelo cinético de primeira ordem – método dependente de modelo. Os resultados demonstraram que o método é específico e linear para uma gama de trabalho entre 10.0 e 500 µg/mL. Para os parâmetros de repetibilidade, precisão intermédia e robustez, o método apresentou coeficientes de variação abaixo dos limites definidos. Relativamente à exatidão do método, foram obtidas percentagens de recuperação de 100 ± 5% para todos os níveis de concentração e verificou-se que não existe efeito da concentração na taxa de recuperação. Uma vez que todos os parâmetros cumpriram os critérios de aceitação, o método foi validado. O parâmetro calculado através do método dependente de modelo que apresentou um melhor poder discriminatório foi o t80%. A utilização do método independente e o do método dependente não demonstrou diferenças entre estes, pois apresentam igual poder discriminatório. O método desenvolvido detetou diferenças nas alterações que não apresentavam surfactante na sua composição, um maior tamanho de partícula, uma menor massa de supositório e alteraçõesque apresentavam pequenas quantidades de surfactante na sua composição. Relativamente às alterações provocadas às condições hidrodinâmicas, verificou-se diferença no ensaio realizado com uma menor velocidade de agitação das pás. Por forma a verificar as condições de armazenamento submeteu-se o medicamento a temperaturas extremas (60ºC e 5ºC), não se tendo verificado diferenças significativas na forma de armazenamento. O método desenvolvido foi considerado discriminatório para a sua utilização no controlo de qualidade de rotina, pois apresenta a capacidade de detetar pequenas alterações provocadas deliberadamente.

This project was developed at Laboratórios Basi with the main objective being the development of a dissolution method of suppositories containing ibuprofen that better allows to discriminate between batches, in order to evaluate the discriminatory power. In order to reach the final objective, several specific objectives were outlined: 1) validation of an analytical method of quantification of ibuprofen in dissolution tests using high performance liquid chromatography; 2)test discriminatory power through deliberate changes to the formulation under study; 3) analysis of the change of scale, in order to verify possible differences between batches produced at different scales. The validation of the HPLC method includes the study of several parameters, namely, specificity, linearity, repeatability, intermediate precision, accuracy and robustness. Differences between the reference formulation and the formulation with the changes were analyzed by calculating the similarity (f2) and difference (f1) factors – model independent method and also by fitting a first order kinetics model – model dependent method. The results showed that the method is specific and linear for a range of concentrations from 10.0 to 500.0 µg/mL. For the parameters of repeatability, intermediate precision and robustness, the method showed coefficients of variation within the specified limits. Relatively to accuracy of the method, recovery percentages of 100 ± 5% were obtained for all concentration levels and it was verified that there is no concentration effect on the recovery rate. Once all parameters had met the acceptance criteria, the method was validated. The parameter calculated using the model dependent method that presented best discriminatory power was t80%. The use of the independent method and the dependent method didn’t show any differences between them, since they have equal discriminatory power. The development method detected differences in the alterations that dind’t present surfactant in its composition, a larger particle size, a lower mass of suppository and alterations that had small amounts of surfactant in there composition. With respect to the changes caused to the hydrodinamic conditions, there was a difference when the stirring speed of the blades decreased. In order to verify storage conditions of pharmaceutical product, the drug was subjected to extreme temperatures (60ºC and 5ºC), and no significant differences in storage were observed. The developed method was considered discrimininatory for its use in routine quality control because it has the ability to detect small changes caused deliberately.