Phenotypical and molecular characterization of portuguese leber congenital amaurosis patients

Abstract

Introduction: Leber Congenital Amaurosis encompasses a group of early onset retinal dystrophies causing severe visual impairment, nystagmus and retinal dysfunction. It is mostly an autosomal recessive condition and to date 19 genes have been identified as potential culprits. Our aim is to characterize in a molecular and phenotypical standpoint, 28 affected Portuguese patients, determine if they carry mutations in the known genes and establish potential genotype-phenotype correlations both with respect to retinal structural and functional changes. Methods: Twenty eight individuals from 26 unrelated families (twelve males, sixteen females) were characterized by clinical examination, electrophysiology (ERG), mutation analysis, optical coherence tomography (OCT), autofluorescence, head MRI and renal function testing. Results: LCA was demonstrated in all patients. Consanguinity could be documented in 25% of families. Clinically, patients complained of nyctalopia in 21% of cases and the typical oculo-digital sign of Franceschetti was observed in only 18% of cases. High hyperopia was the most prevalent refractive error. In our cohort the fundus appearance varied from anatomically normal (4%), non-specific changes/atrophy of the retinal pigment epithelium (RPE) (25%), peripheral pigmented changes (64%) and macular coloboma-like defects (25%). We observed 29% of cases with some degree of developmental delay and 21% with clear signs that fit criteria of the autism/autistic behaviour spectrum. Molecular testing is still an ongoing process; thus far, causative mutations in the known LCA genes have been identified in 5 independent cases with the NPHP6 gene being mutated in 3 patients, the RPGRIP1 gene in one patient and the NPHP5 in another patient. The NPHP5

patient was later reclassified as Senior-Loken syndrome. Our results fit those found in international literature. Conclusion: We characterize from a clinical and genetic standpoint, the largest series of Portuguese patients with LCA. In-depth knowledge of this group of conditions is invaluable for appropriate counselling and possibly treatment, in the near future

Introdução: A Amaurose Congénita de Leber abrange um grupo de distrofias retinianas de aparecimento precoce que causam baixa de visão grave e disfunção retiniana. É uma condição maioritariamente autossómica recessiva e, até à data, 19 genes foram identificados como possíveis causadores desta doença. O nosso objectivo neste trabalho é caracterizar molecular e fenotipicamente 28 doentes Portugueses, determinar se são portadores de mutações nos genes conhecidos e estabelecer potenciais correlações genotípicas-fenotípicas, tanto no que respeita à estrutura retiniana como às alterações funcionais. Métodos: 28 doentes de 26 famílias não relacionadas (12 homens, 16 mulheres) foram caracterizados do ponto de vista clínico, electrofisiológico (ERG), análise de mutações, tomografia de coerência óptica (OCT), autofluorescência, ressonância magnética nuclear craniana e testes de função renal. Resultados: O diagnóstico de Amaurose Congénita de Leber foi demonstrado em todos os doentes. A consanguinidade foi documentada em 25% das famílias. Clinicamente os doentes apresentavam-se com nictalopia em 21% dos casos e com o típico sinal oculo digital de Franceschetti em apenas 18% dos casos. A hiperopia foi o erro refractivo mais prevalente. Neste estudo, a aparência do fundo ocular variou entre o anatomicamente normal (4%), sem alterações específicas/atrofia do epitélio pigmentado da retina (25%), alterações pigmentares na periferia (64%) e defeitos maculares coloboma-like (25%). Observámos 29% dos casos com algum grau de atraso de desenvolvimento e 21% com sinais claros de autismo/comportamento autista. Apesar de a análise genética ainda estar em curso, até agora foram identificadas mutações causais em 5 doentes, dos quais 3 se 8

localizam no gene NPHP6, 1 no gene NPHP5 e outra no RPGRIP1. O doente com NPHP5 mutado foi posteriormente reclassificado como Síndroma de Senior-Loken. Os nossos resultados são compatíveis com os encontrados na literatura internacional. Conclusão: Caracterizamos, de um ponto de vista clínico e genético, a maior série de doentes Portugueses com LCA. O conhecimento aprofundado sobre esta condição é imprescindível para o aconselhamento e possível tratamento destes doentes, num futuro próximo.