Desenvolvimento de formulações líquidas orais de sildenafil para administração em pediatria

Abstract

A maioria dos medicamentos prescritos e administrados em pediatria ou não têm autorização de introdução no mercado ou são utilizados fora dos termos dessa autorização (off label ou unlicensed). A hipertensão arterial pulmonar (PAH) é uma doença grave associada à resistência vascular pulmonar (PVR) e pressão da artéria pulmonar (PAP), que provoca grande morbilidade e mortalidade se não for tratada, quer em adultos quer em crianças. O sildenafil tem demonstrado ser eficaz no tratamento da hipertensão arterial pulmonar em crianças e recém-nascidos, no entanto, as formulações disponíveis no mercado com citrato de sildenafil apresentam-se na forma de comprimidos, não sendo apropriada a sua utilização em pediatria. O objectivo deste trabalho é desenvolver e optimizar formulações líquidas orais de citrato de sildenafil adequadas ao uso pediátrico. Foram desenvolvidas 4 formulações diferentes: solução aquosa de citrato de sildenafil 2,5 mg/ml (SILD), solução de citrato de sildenafil em xarope simples 1,25 mg/ml (XSILD), solução aquosa de citrato de sildenafil com conservantes 2,5 mg/ml (PSILD) e solução de citrato de sildenafil em xarope comum com conservantes (PXSILD). Todas as formulações desenvolvidas apresentaram estabilidade quer físico-química quer microbiológica durante 3 meses. Os resultados dos estudos de estabilidade permitiram optimizar as formulações isentas de conservantes (SILD e XSILD), uma vez que estas eram mais simples e apresentavam do mesmo modo uma boa estabilidade, comparando com as formulações que continham antimicrobianos. No final propõe-se a formulação SILD para utilização no recém-nascido e a formulação XSILD para utilização na criança. O prazo de validade de ambas as formulações é de 3 meses, sendo que o prazo de utilização após primeira abertura do frasco, para a formulação SILD é 10 dias, aconselhando-se a conservá-la no frigorífico e no caso da formulação XSILD é 14 dias quando mantida em condições de ambiente hospitalar. xviii "ABSTRACT" Most medicine prescribed and administered in pediatrics is either not authorized to be on the market or is used outside of the terms of this authorization (off label or unlicensed). Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a serious disease associated with pulmonary vascular resistance (PVR) and pulmonary artery pressure (PAP), which provokes high levels of morbidity and mortality if left untreated in both adults and children. Sildenafil has been effective in the treatment of pulmonary arterial hypertension in children and newborns although the formulations of sildenafil citrate available on the market are available in tablet form, which is not appropriate for use in pediatrics; consequently, the purpose of this study is to develop and improve oral liquids formulations of sildenafil citrate for this purpose. Four formulations were developed: an aqueous solution of sildenafil citrate 2,5 mg/ml (SILD); a solution of sildenafil in a simple syrup 1,25 mg/ml (XSILD); an aqeuous solution of sildenafil citrate with preservatives 2,5 mg/ml (PSILD) and a solution of sildenafil citrate in syrup with preservatives (PXSILD). All the formulations were physically, chemically and microbiologically stable for three months. The results of the stability studies allowed for improvement of the formulations without preservatives (SILD and XSILD) due to their simplicity and their similar stable states compared to the formulations which contained antimicrobials. Based on the results, the SILD formulation is proposed for use in newborns and the XSILD formulation is proposed for children. The shelf-life of both formulations is three months although, upon opening, SILD should be used within 10 days, and kept under refrigeration, and XSILD should be used within 14 days in a hospital setting