Forma não-clássica da hiperplasia congénita supra-renal

Abstract

Introdução: A hiperplasia congénita da supra-renal na sua forma não clássica (HCSRNC) é uma doença autossómica recessiva comum, devida à deficiência da enzima 21-hidroxilase. É causada por mutações no gene CYP21A2 e cursa com um aumento da 17-hidroxiprogesterona. Esta hormona em excesso, vai ser então convertida em androgénios que por sua vez são responsáveis pela expressão clínica da doença. Objetivos: Revisão da literatura científica atualmente disponível sobre a forma não-clássica da hiperplasia congénita da supra-renal abordando a epidemiologia, fisiopatologia, clínica, diagnóstico laboratorial e genético, diagnósticos diferenciais, tratamento, aconselhamento genético e psicobiologia. Métodos: Para este artigo de revisão, o método utilizado foi a revisão sistemática da literatura médica internacional sobre o tema, pesquisada na base de dados PubMed. Desenvolvimento: A forma não-clássica da hiperplasia congénita da supra-renal carateriza-se por uma alteração na síntese do colesterol por um defeito relativo na enzima 21-hidroxilase. Isto vai levar a uma acumulação dos precursores do mesmo, que vão provocar as alterações presentes. Esta doença tem uma maior prevalência em determinadas etnias, nomeadamente nos judeus Ashkenazi. A sua manifestação em crianças é essencialmente através da presença de pubarca e/ou adrenarca precoces, crescimento acelerado e idade óssea avançada ou até acne quístico. Nas mulheres em idade fértil, o acne também pode estar presente, bem como o hirsutismo, irregularidades menstruais, ciclos anovulatórios ou mesmo Artigo de Revisão Forma Não-Clássica da Hiperplasia Congénita da Supra-Renal infertilidade. Nos homens, a doença é de mais difícil deteção pois os sinais de hiperandrogenismo passam facilmente despercebidos, em especial se o defeito enzimático não for muito grave. Estes podem ter oligospermia com infertilidade ou tumores testiculares adrenais. O diagnóstico é feito laboratorialmente, através do teste de estimulação com ACTH sintética quando o valor da 17-hidroxiprogesterona é superior a 10 ng/dl. Este teste deve ser realizado preferencialmente de manhã e na fase folicular inicial do ciclo menstrual. O gene envolvido nesta patologia é o CYP21A2. Os indivíduos doentes são geralmente heterozigotos compostos, apresentando uma mutação grave num alelo e uma mutação leve no outro. A manifestação relaciona-se com a mutação menos grave que se associa a cerca de 20-50% de atividade enzimática residual. O diagnóstico diferencial deve ser feito com a síndrome do ovário poliquístico, o hirsutismo idiopático, o hiperandrogenismo idiopático e, nas crianças, também com a pubarca e/ou adrenarca precoces sem defeito da 21-OH. O tratamento mais adequado que se recomenda atualmente é a hidrocortisona para as crianças, em doses de 10-15 mg/m2/dia, e a dexametasona ou prednisona para os adultos e adolescentes mais velhos em quem já tenha ocorrido o encerramento da epífises ósseas, nas doses de 0,25-0,75 mg e de 5-7,5 mg, respetivamente, ao deitar. É importante que se faça uma boa monitorização com exame físico anual e doseamento das hormonas alteradas pois o sobre-tratamento pode ter como consequência uma síndrome de Cushing iatrogénica e o sub-tratamento pode levar a um mau controlo dos sintomas de hiperandrogenismo. No caso de uma mulher com a doença engravidar, as recomendações são controversas, devendo ser estudado caso a caso para a decisão da necessidade da terapêutica. Como há uma grande prevalência de heterozigotos para a mutação CYP21A2, é importante que os parceiros de grávidas com hiperplasia congénita da supra-renal não-clássica sejam submetidos a genotipagem, uma vez que assim há possibilidade de prever e prevenir o nascimento de uma criança com a forma clássica da doença. Esta patologia não implica geralmente risco de vida mas pode ter um forte impato Artigo de Revisão Forma Não-Clássica da Hiperplasia Congénita da Supra-Renal negativo psicossocial nas doentes. É tão importante a avaliação da qualidade de vida pós-tratamento como os efeitos da terapêutica da clínica em si. Conclusão: Vários estudos têm sido realizados no sentido de aprofundar o conhecimento sobre esta doença da qual ainda se sabe pouco. O seu difícil diagnóstico diferencial, bem como a terapêutica mais adequada a utilizar nestes casos, são os aspetos mais controversos. No entanto, têm sido feitos alguns avanços importantes que permitem que atualmente se diagnostiquem e tratem os doentes afetados com grande eficácia.

Introduction: Nonclassic congenital adrenal hyperplasia (NCAH) is a common autossomal recessive disorder due to mutations in the CYP21A2 gene that causes 21-hidroxilase deficiency. Consequently, there is a rise in 17-hidroxiprogesterone levels that are converted to androgens. They are responsible for the clinical features. Objective: Review of scientific literature currently available on the nonclassic form of congenital adrenal hyperplasia focusing epidemiology, pathophysiology, clinical features, laboratorial and genetic diagnosis, differential diagnosis, treatment, genetic counseling and psychobiology. Methods: For this review article, the method used was a systematic review of the international medical literature on the subject, through PubMed database. Development: The nonclassic form of the congenital adrenal hyperplasya is characterized by an impaired cortisol synthesis due to a defective 21-hydroxylase enzyme. This leads to an accumulation of its precursors that are responsible for the manifestations of the disease. NCCAH (nonclassic congenital adrenal hyperplasia) has a higher prevalence in some ethnicities, like in Ashkenazi Jews. In children, it presents itself by precocious pubarche and/or precocious adrenarche, accelerated growth and advanced bone age or even cystic acne. In reproductive aged women, cystic acne may also be present, as well as hirsutism, menstrual irregularities, anovulatory cycles or even infertility. In men, the detection is difficult because the hyperandrogenic signs go frequently unnoticed, especially if the enzyme defect is mild. Artigo de Revisão Forma Não-Clássica da Hiperplasia Congénita da Supra-Renal They can present with oligospermia or adrenal testicular rest tumors. The diagnosis is made by the stimulation test with synthetic ACTH, when the value of 17-hydroxyprogesterone is higher than 10 ng/dl. This dosage must be done preferentially in the morning, in the follicular fase of the menstrual cycle. CYP21A2 is the gene involved in this disease. The affected patients are most often compound heterozygotes, presenting a severe mutation in one allele, while having a mild one in the other. The manifestations correlate to the less severe mutation, associated with 20-50% of residual enzyme activity. Diferential diagnosis should be made with the polycystic ovarian syndrome, idiopathic hirsutism, idiopathic hyperandrogenism and, in children, also precocious pubarche and/or adrenarche without 21-OH deficiency. The present recommended treatment in children is hydrocortisone, in doses of 10-15 mg/m2/day, and dexamethasone or prednisone for adults or older adolescents in whom the epiphysial closure has already occurred, in doses of 0,25-0,75 mg and 5-7,5 mg, respectively, at bedtime. It is important to accomplish a good monitoring of the treatment with an anual physical examination and hormone dosing because the overtreatment may have an iatrogenic Cushing syndrome as consequence and the undertreatment leads to a bad hyperandrogenic control. In the case of pregnancy, the treatment recommendations have been controversial. Each case should be studied separately. As there is a high prevalence of compound heterozygotes for the CYP21A2 mutation, it is mandatory that the patient’s partners are subjected to a genotyping test to predict and prevent the delivery of a child affected with the classic form. This disease does not generally imply a threat to life but it may have a strong and negative effect in the patient’s life quality. So, studies regarding life quality evaluation after treatment are as important as studies about the outcome of the clinical treatment. Conclusion: Several studies have been conducted towards knowing more about this disease which is yet not well understood. Its difficult differential diagnosis, as well as the Artigo de Revisão Forma Não-Clássica da Hiperplasia Congénita da Supra-Renal most adequate treatment are two of the most controversial subjects. However, some recent advances have been made that allow a correct diagnostic and treatment of this condition.