Novas perspetivas no tratamento farmacológico da diabetes tipo 2

Abstract

Os inibidores dos co-transportadores de sódio e glicose do tipo 2 (SGLT2, sodium glucose co-transporter 2) constituem um novo grupo de fármacos disponível para o tratamento da diabetes tipo 2. Os SGLT2 são os principais transportadores envolvidos na reabsorção renal de glicose no tubo contornado proximal; a sua inibição origina glicosúria, resultando na diminuição dos níveis plasmáticos de glicose de uma forma independente da ação da insulina. Atualmente esta classe é constituída por três fármacos já aprovados – dapagliflozina, canagliflozina e empagliflozina. Os três fármacos demonstraram eficácia terapêutica, quer em monoterapia, quer em associação com as outras principais classes de fármacos utilizados no tratamento da hiperglicemia (metformina, inibidores da DPP-4, sulfonilureias, glitazonas e insulina), com reduções médias do valor de HbA1c de 0,6-0,8% (valores ajustados para placebo). Esta classe está também associada a perda de peso (1,8 Kg em média) e a uma redução da tensão arterial sistólica (4-5 mm Hg), efeitos favoráveis na maioria das pessoas com diabetes tipo 2. De uma forma geral são bem tolerados, sendo os principais efeitos secundários o aumento ligeiro das infeções genito-urinárias (menos de 10% dos doentes tratados) e os sintomas relacionados com depleção de volume em doentes suscetíveis. A sua utilização não aumenta significativamente o risco de hipoglicemia, exceto se associados a sulfonilureias ou insulina. Neste artigo revê-se o mecanismo de ação, os dados que comprovam a eficácia, os potenciais efeitos benéficos extra-glicémicos, a tolerabilidade e os efeitos secundários mais frequentes desta classe. Discute-se ainda qual o papel atual destes fármacos no tratamento de pessoas com diabetes tipo 2. Os agonistas dos recetores de ácidos gordos GPR40 e GPR119, presentes nas células β pancreáticas e noutros órgãos, promovem o aumento da libertação da insulina, com efeitos benéficos na glicemia, sendo que alguns compostos já chegaram a ensaios clínicos de fase 2. Os ativadores da glucocinase (enzima da via glicolítica) promovem libertação de glicose pelas células β e demonstraram ser capazes de diminuir os níveis plasmáticos de glicose em ensaios clínicos de fase 1 e 2. As preocupações relativas ao risco de hipoglicemia, duração do efeito terapêutico e dislipidémia estão a tentar ser colmatadas através de várias estratégias como a aposta em ativadores da glucocinase parciais. Os antagonistas do glucagon apresentam potencial para no futuro serem úteis no tratamento da DM2, visto que estudos em ratos Knock-out para o recetor do glucagon demonstraram efeitos benéficos não só na normalização da glicemia como na melhoria dos níveis de triglicerídeos e redução da massa adiposa. Este último grupo tem sido bastante desenvolvido, tanto através da exploração de moléculas com dupla ação (agonismo do recetor do GLP-1 e antagonismo do recetor do glucagon), como pela identificação de moléculas com propriedades farmacocinéticas superiores, obtidas através da peguilação das moléculas e da utilização de núcleos tiazólicos.

Sodium-glucose co-transporter 2 (SGLT2) inhibitors are a new pharmacological class available for the treatment of type 2 diabetes. SGLT2 are the main transporters in the glucose reasorption in the renal proximal convoluted tubule; its inhibition originates glycosuria resulting in decreased plasma levels of glucose independently of insulin action. Currently this class consists of three drugs already approved – dapagliflozin, canagliflozin and empagliflozin. The three drugs showed clinical efficacy either in monotherapy or in combination with the other main classes of drugs used in the treatment of hyperglycemia (metformin, DPP-4 inhibitors, sulfonylureas, glitazones, and insulin) with mean decreases in HbA1c value of 0.7-0.8% (placebo-adjusted values). This class is also associated with weight loss (1.8 kg on average) and a reduction in systolic blood pressure (4-5 mm Hg), favorable effects on most people with diabetes type 2. In general they are well tolerated, the main side effects being the slight increase genitourinary infections (less than 10% of the treated patients) and symptoms related to volume depletion in susceptible patients. Its use does not significantly increase the risk of hypoglycemia, unless they are associated with sulphonylureas or insulin. This article reviews the mechanism of action, the evidence of proven glycemic efficacy, potential extra-glycemic beneficial effects, tolerability and the most common side effects of this class. We also discuss the present role of these drugs in the treatment of people with type 2 diabetes. GPR119 and GPR40 agonists, fatty acid receptors in the pancreatic β cells and other organs, increased insulin release with beneficial effects on glucose, and some compounds have reached phase 2 clinical trials. Glucokinase activators (glycolytic pathway enzyme) promote release of glucose from β cells and decreased the plasma levels of glucose in phase 1 and 2 clinical trials. The concerns related to the risk of hypoglycemia, duration of effect and dyslipidemia are being addressed through various strategies such as partial GK activators. Glucagon antagonists have the potential to be useful in the future in the treatment of type 2 diabetes, since studies of knock-out mice for the glucagon receptor have shown beneficial effects not only in normalization of blood glucose but also in the improvement of triglycerides (TG) and reducing the fat mass. This group has been well studied both by the holding of molecules with dual action (agonism of GLP-1 receptor and glucagon receptor antagonism) as the identification of molecules with superior pharmacokinetic properties obtained through the pegylation of molecules and the use of thiazole cores.